仿制药质量一致性评价:从“只求所有”到“质量同求”

2016-12-13 15:16:08 文章来源:江西省食品药品监督管理局
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2015-10-03 白毅 中国医药报

日前,在国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中,提出改革的主要目标之一是“提高仿制药质量。加快仿制药质量一致性评价,力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价”。业内专家在接受记者采访时表示,仿制药质量一致性评价工作对于提高我国仿制药的整体水平,推动制剂产业发展具有重要意义,迫切需要深入推进。

临床疗效有别

首都医科大学北京天坛医院药剂科赵志刚教授介绍说,从药物研发的角度,可以将市场上的药物简单分为原研药与仿制药。原研药是指原创性的新药,经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市,需要花费15年左右的研发时间和数亿美元;而仿制药是指与原研药具有相同的活性成分、剂量组成、给药途径、作用以及适应证,可以在形状、释放机制、赋形剂(非活性成分)、包装和有效期等方面有所不同的仿制品。

“一直以来老百姓有个观点,同样的降糖药二甲双胍缓释片,进口的比国产的有效,合资企业的比国内企业的有效;同样的抗菌药头孢曲松,国产的产品比进口‘罗氏芬’效果差。很多患者宁愿多花一点钱选择进口药而不使用国产药。”上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授说,“这就是客观存在的药品有效性问题。”而仿制药质量一致性评价的最终目标,就是要达到和原研药的质量一致、临床可替代。

有人认为,药物成分相同,含量相同,那吃下去效果也一定相同,但事实并非如此。上海市食品药品检验所谢沐风副主任药师解释说,“吃药不是吃含量,而是吃生物利用度,即药物在体内被吸收的速度和程度。”药物的吸收主要在消化道,而消化道中有两个最为关键的因素对药物吸收产生影响,一个是环境(用pH值表达),另一个是蠕动强度(随年龄的增长而减弱)。一个高品质的药品(如原研药),患有该疾病的任何人群(无论性别、年龄、体质、体内环境)服用都会有一定的疗效和作用,即有效性广。而一个低品质的药品(如某些仿制药),可能只会对患病的某一部分人群(如体内环境正常者)有效,而对另一部分人群(如胃酸缺乏者、年老体弱者)则疗效甚微,即有效性低。

赵志刚也认为,造成这种现象的主要原因就是低品质的药品“适应性比较差”。如果低品质的仿制药不能保证在多种pH值和胃肠功能条件下释放和溶出与原研药相似的话,则口服后的吸收和生物利用度就会产生较大的差异,临床疗效必然不同。

质量差距堪忧

目前,我国是全球最大的仿制药市场。随着经济社会的发展、科技的进步,公众对用药的需求也从“只求所有”发展到了“质量同求”。然而,我国仿制药存在的一些潜在问题也逐步显现,提高仿制药的质量水平就成为亟待解决的问题。赵志刚指出,在我国的仿制药中,不乏质量优异者。但是,整体质量与国际先进水平还存在差距,相同品类的仿制药之间也是质量参差不齐。

“整体质量与国际先进水平还存在差距”这一看法在国家评价性抽验工作的“探索性研究”中已被证明。该结果显示,我国部分产品与原研药存在一定差距,主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上,而这两项指标是反映药品等效的重要指标。研究人员仅在体外实验中就已发现,仿制药制剂(难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂)的体外多条溶出曲线,与原研品皆一致的几乎没有,相当一部分品种多条溶出曲线相差甚远。“这意味着服药后根本没有达到有效的血药浓度,而药物讲究的就是有效的血药浓度和生物利用度。”谢沐风表示。

赵志刚也举例说,2009年国家评价性抽验结果显示,氢氯噻嗪片的国外原研品3个批号在4种溶出介质中达到一致的溶出曲线,呈现的是“完美制剂的完美表达”;而国内5家企业4条溶出曲线千差万别。可以想见,这样的仿制药在体内生物利用度与原研药的差距有多大,疗效是多么不同。

“这暴露出的是我国部分仿制药研发基础薄弱,现有的研发资料不足以支撑制定科学合理的国家标准。”陈桂良说,以我国已上市的部分口服制剂品种为例,注册标准中的溶出度、释放度检查方法较为混乱,同一品种、同一规格、同样的释药机理,可能有数十种标准,难以实现反映体内吸收和控制产品质量一致性的要求。

谢沐风对此表示赞同:在我国日前的评价体系中,固体制剂的溶出度实验仅采用一个介质、一个时间点、一个限度来控制,拟定的出发点大多是“为了让药品合格”。这与发达国家“通过拟定严格的溶出度质量标准,或者说拟定出能够真正反映药品内在优良品质的质量标准,来促使制药企业进行深入研究”的理念有差别,导致我国已上市的部分仿制药质量所谓的“合格”,相当一部分属“安全、无效”和“安全、不太有效”。

带动制剂进步

在影响仿制药质量和临床疗效的多种因素中,制剂学的因素被认为是关键之一。专家表示,仿制药的质量水平体现了一个国家的制剂水平。仿制药与原研药的质量一致,深层次要求的是制剂水平的提升。从这个角度来说,有效地开展仿制药质量一致性评价,必将促进我国工业药剂学的进步。

赵志刚表示,从制剂的因素来说,药物晶型、旋光异构体、成盐情况、有关物质、辅料、制备工艺、制药设备等均会影响仿制药的质量,最终影响临床疗效。具体来看,固体药物由于结晶条件的不同而形成多晶型的现象很普遍,不同晶型药物的理化性质有很大差异,特别是影响药物的稳定性、溶解度、溶出速度、吸收与生物利用度等。大部分旋光异构体药物的药理作用特性相似,但反应强度有明显差别,旋光异构体的代谢也有区别,从而影响药物的体内过程、作用时间和强度,比如我们知道造成“海豹儿”的反应停是其左旋异构体,右旋异构体才是良好的镇静剂。

药物的成盐情况同样会显著影响药物的溶解和吸收,势必导致药物的生物利用度与疗效有异。有关物质主要为工艺杂质,包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等,它们也会降低药物的疗效并影响其稳定性,有的甚至对人体健康有害或产生其他副作用。

采访中,专家们表示,制约仿制药质量提高的瓶颈,在于有难度的制剂。北京大学医学部药学院张强教授认为,制剂的质量对临床疗效起关键作用。开展仿制药质量一致性评价工作,最重要的意义是提升质量意识,在固体制剂开发中严格把质量关,想方设法提高制剂的技术水平。谢沐风强调:特别是对于5大类制剂——难溶性药物制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂,皆须精湛的制剂工艺与科学的处方研究才能在各类人群体内具有良好的生物利用度,使其与国外原研产品“一致”确实有差距,要仿得“形神兼备”并非易事!

赵志刚补充说,部分仿制的注射用粉末剂型的药物与原研药也存在差距。如罗氏公司的罗氏芬就是一个高科技的产品,国内的仿制品种几乎达不到原研药的质量标准。

实际上,“好多企业为了快点申报,根本没有认真细致地进行制剂的工艺研究和工艺验证”已不是行业的秘密。不少制剂基本仿的只是标准,而不是内在的质量。《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》中明确要求,对仿制药需要遵循“仿品种而不是仿标准原则”。

谢沐风强调,由制剂水平造成的质量差异提醒我们提升制剂水平迫在眉睫,包括在处方筛选、工艺深化等方面都要再上层楼。特别是我国工业药剂学与国外差距较大,开展仿制药质量一致性评价工作将有助于夯实我国工业药剂学的薄弱基础。

当然,陈桂良表示,造成我国制药业产业化水平低,严重阻碍药品质量提高的原因一是支持产业化的设备、辅料、技术落后,比如我国药用辅料品种的缺乏、数量的缺少以及质量的缺陷。二是技术的产研脱节。也就是说,即使研究基础扎实,而无法放大到生产水平,药品质量也很难提高。

网友在“丁香园”这样发贴称:“制剂要求和原研药质量一致,确实任重道远。原料药做到一致,问题不大。关键是有了高质量的原料药,能不能做出高质量的制剂就很难说了,这涉及到配方设计,更关键的是我们的辅料水平还是和国外有差距。”

谢沐风呼吁,民族医药产业的振兴,绝不仅仅涉及原料、制剂或者设备、辅料等某一环节,而是一个整体。而通过促进制剂进步,有助于进一步拉动整个产业链,如原料、辅料、人员、设备等水平的提升。

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